Сетевой электронный научный журнал "СИСТЕМОТЕХНИКА", № 2, 2004 г.

ИНТЕРСИСТЕМНЫЕ НАРУШЕНИЯ КОМПОНЕНТОВ ЭНДОКРИННОЙ СФЕРЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ

 

Завьялов А.В., Дронова Т.А.

(Курский государственный медицинский университет, main@ksmu.kursk.ru, postmaster@ksmu.kursknet.ru, http://www/kursk/ru/win/city/vuz/kgmu/htm)

 

О необходимости практического применения принципов системного подхода в конкретных клинических условиях для решения назревших практических задач неоднократно высказывались отечественные физиологи, биологи, клиницисты [1 - 4, 6, 7, 9, 17, 18].  Анализ результатов практической деятельности врача с использованием современных технических средств и новейших лечебных препаратов свидетельствует о малой эффективности общепринятой медицинской доктрины, основанной на органном подходе. Обоснованность такого заключения подтверждается сохраняющейся высокой смертностью и низкой эффективностью терапии больных, страдающих хроническими заболеваниями печени (ХЗП) [11 – 14, 16, 19]. Печень является объектом влияния различных гормонов и непосредственно участвует в их инактивации [5, 8, 15], что при ХЗП может приводить к нарушению в системной организации эндокринной сферы. Гормональные нарушения при ХЗП исследованы недостаточно, несмотря на то, что внепеченочные системно-генерализованные проявления этих изменений представляют клинический и прогностический интерес. Системные нарушения имеют разную степень выраженности, и поэтому возникает необходимость в их количественной оценке.  

Благодаря исследованиям И.П.Павлова, П.К.Анохина, Л.Берталанфи, К.В.Судакова и их последователей, современные представления о закономерностях системной организации биологических структур и их функций достигли уровня, позволяющего решить проблему большой важности – применить новый подход к диагностике заболеваний.  Существуют реальные предпосылки для широкого внедрения в клинику системного подхода, системного анализа, положений теории функциональных систем организма.

В связи с вышеизложенным целью исследования явилось комплексное изучение показателей, отражающих состояние и взаимоотношение компонентов эндокринной системы при ХЗП, разработка информативных способов диагностики болезней печени, основанных на выявлении системной дезинтеграции эндокринных функций разного биологического качества.

Обследовано 136 больных (лица мужского пола, средний возраст - 47,3+2,9 лет), страдающих ХЗП. Диагнозы верифицированы результатами современных клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования (ультразвуковых, эндоскопических, морфологических, вирусологических, биохимических). Цирроз печени (ЦП) установлен у 66 пациентов, хронический гепатит высокой и умеренной степени активности (ХГВА) – у 22, хронический гепатит слабовыраженной и минимальной степени активности (ХГМА) – у 48 больных. Группа контроля  состояла из 32 здоровых лиц того же пола и возраста (средний возраст 46,2 +1,6 лет). В сыворотке крови методом радиоиммунного анализа определяли содержание тироксина (Т4), трийодтиронина (Т3), эстрадиола, прогестерона, кортизола, альдостерона, тиреотропина (ТТГ), пролактина, кортикотропина (АКТГ), лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов гипофиза.

Установлено сходство эндокринных нарушений при различных клинико-морфологических вариантах ХЗП. Изменения гормонального статуса при различных болезнях печени указывают на их системный характер. Для количественной оценки системных изменений вычисляли суммарный коэффициент наглядности сдвигов (СКНС), который рассчитывали по формуле:

СКНС =  Σ [100 * (/Хi – Х/)/ Х]/ n,

где Хi – значение показателя у конкретного больного, Х – среднее значение показателя у здоровых; /Хi – Х/ - разность показателей без учета знака; n – количество исследуемых показателей. СКНС указывает месторасположение пациента в факторном пространстве относительно центра масс группы здоровых, нормированного по указанному центру масс.

Для сопоставления и уточнения характеристики полученных результатов использовали интегральный показатель сдвига (ИПС), который рассчитывали по формуле:

ИПС =  Σ [100 * (/Хi – Х/)/ σ]/ n,

где Хi – значение показателя у конкретного больного, Х – среднее значение показателя у здоровых; /Хi – Х/ - разность показателей без учета знака, σ – среднеквадратичное отклонение  показателя в группе здоровых; n - количество исследуемых показателей. ИПС указывает месторасположение пациента в факторном пространстве относительно центра масс группы здоровых, нормированного по среднеквадратичному отклонению группы здоровых.

ИПС исследованных гормонов выявил следующие результаты: при ХГМА – 215,7; при ЦП – 280; при ХГВА – 682,4. СКНС эндокринных показателей составил при ХГМА – 21,4; при ЦП – 27,8; при ХГВА – 72,8. Характерна однонаправленность изменений – рост показателей с усилением активности заболевания и выраженности фиброза печени. Соотношения расчетных показателей (ХГМА:ХГВА:ЦП) также схожи (соотношение ИПС - 1 : 3,2 : 1,3; соотношение СКНС -  1 : 3,4 : 1,1). Это указывает на закономерный характер выявленных изменений.

При ранжировании ИПС по убыванию значений эндокринных сдвигов установили следующие последовательности изменений (условные обозначения: >> - статистически значимые отличия каждого последующего показателя от предыдущего; > - различия последующего показателя от предыдущего статистически незначимы; в скобках указаны номера показателей статистически значимо различающихся между собой):

при ЦП – 1) эстрадиол >> 2) прогестерон > 3) ТТГ > 4) АКТГ > 5) альдостерон > 6) кортизол > 7) Т3  (2-7)  >  8) ЛГ  (2-8, 3-8, 4-8) >  9) ФСГ (2-9, 3-9, 4-9, 5-9) > 10) пролактин (2-10, 3-10, 4-10, 5-10) >> 11) Т4;

при ХГВА – 1) эстрадиол >> 2) кортизол >  3) АКТГ  > 4) ТТГ (2-4) >  5) прогестерон (2-5) >> 6) ФСГ > 7) Т3 >  8) альдостерон > 9) пролактин (6-9) > 10) ЛГ (6-10, 7-10) >>  11) Т4;

при ХГМА - эстрадиол > кортизол >> АКТГ  > прогестерон > ФСГ > ТТГ > Т3 >> ЛГ > альдостерон > пролактин > Т4.

Анализ ранжированных СКНС выявил характеристики гормональных изменений для различных вариантов ХЗП (условные обозначения те же):  

при ЦП – 1) эстрадиол >> 2) АКТГ  > 3) прогестерон >> 4) альдостерон > 5) ТТГ > 6) ЛГ > 7) кортизол > 8) ФСГ > 9) пролактин  (4-9, 5-9) >> 10) Т3 >> 11) Т4;

при ХГВА – 1) эстрадиол >> 2) прогестерон > 3) АКТГ > 4) кортизол > 5) ФСГ > 6) ТТГ > 7) ЛГ > 8) пролактин > 9) альдостерон > 10) Т3 (7-10, 8-10) >> 11) Т4;

при ХГМА – 1) эстрадиол >> 2) АКТГ > 3) кортизол >> 4) ФСГ > 5) прогестерон >> 6) ТТГ >> 7) ЛГ > 8) Т3 >> 9) альдостерон > 11) пролактин >> 12) Т4. 

Независимо от метода расчета эндокринных сдвигов при ХЗП на первом месте находятся показатели концентрации эстрадиола, на последнем - показатели уровня Т4. Ведущую роль при всех вариантах ХЗП играют изменения гормонов гипофизарно-гонадной (с доминирующим повышением содержания эстрадиола) и гипофизарно-надпочечниковой осей.

Для выявления и количественной характеристики системных сдвигов был осуществлен анализ корреляции показателей эндокринной сферы. Установлено своеобразие картины многосторонней корреляции как у здоровых, так и в каждой группе больных ХЗП (рис. 1). Выявлены взаимосвязи гормональных показателей в группе здоровых: отрицательная корреляция между содержанием кортизола и альдостерона,  ТТГ и Т3; положительная –  Т4 и кортизола, эстрадиола и пролактина, эстрадиола и прогестерона, ФСГ и альдостерона. Отмечено появление своеобразной «цепочки» взаимосвязей:  ТТГ - Т3 – кортизол – альдостерон - ФСГ. Для нее характерно чередование отрицательной (обратной) и положительной (прямой) корреляции. Максимальная сила корреляционной связи оказалась между показателями кортизола и альдостерона. ХГМА характеризуется исчезновением существующих в норме корреляций и появлением отрицательной взаимосвязи показателей АКТГ и Т4, положительной – эстрадиола и кортизола. При ХГВА выявлены положительные корреляционные связи между показателями содержания  АКТГ и ЛГ, АКТГ и эстрадиола, ФСГ и кортизола, ФСГ и ЛГ, Т4 и прогестерона, эстрадиола и альдостерона. Единственная отрицательная взаимосвязь в группе больных ХГВА оказалась между содержанием ТТГ и эстрадиола. При сравнении степени выраженности корреляционной связи при ХЗП отмечена более сильная взаимозависимость в группе больных ХГВА, для данного заболевания характерна максимальная скоррелированность показателей содержания эстрадиола. Для ЦП характерно наличие шести разнонаправленных корреляционных связей. Положительная корреляция установлена между показателями концентрации ТТГ и альдостерона, Т3 и Т4, ЛГ и ФСГ, ЛГ и прогестерона. Отрицательная зависимость отмечена между показателями содержания кортизола и пролактина, ЛГ и АКТГ.

Описанная картина дополняется изменением величины суммарного показателя многосторонней скоррелированности эндокринных функций по мере возрастания активности патологического процесса в печени (Σr = 0,64 при ХГМА; Σr = 2,1 при ЦП; Σr = 3,9 при ХГВА). Высокие значения интегрального показателя корреляции при тяжелых клинико-морфологических вариантах болезней печени говорят о значительном напряжении механизмов системной интеграции компонентов эндокринной системы.

Анализ сдвигов в уровнях многосторонней скоррелированности показателей содержания отдельных гормонов в сравнении с показателями в группе здоровых выявил наиболее значительные изменения  у больных с выраженной активностью патологического процесса в печени. По степени выраженности сдвигов многосторонней скоррелированности показателей гормональной сферы исследуемые гормоны можно расположить в такие ряды:

у больных ХГМА - АКТГ, Т4 > ЛГ > альдостерон, прогестерон > кортизол, Т3, эстрадиол, пролактин, ТТГ, ФСГ;

у пациентов с ХГВА – ЛГ, кортизол, Т3 > альдостерон > пролактин, АКТГ > эстрадиол, ФСГ, Т4 > ТТГ, прогестерон;

у больных ЦП - ЛГ > прогестерон, АКТГ, Т4 > альдостерон, кортизол, ФСГ > Т3, эстрадиол, пролактин, ТТГ.

 

Очевидно своеобразие реагирования эндокринной системы на изменения в организме при различных ХЗП. Показатели ЛГ играют ведущую роль в изменении структуры перестройки гормонального фона при выраженных, далеко зашедших поражениях печени  (ХГВА и ЦП).

Для более детальной характеристики взаимоотношений исследуемых показателей осуществлено определение криволинейной корреляции (корреляционных отношений) между содержанием гормонов в группе здоровых и больных ХЗП. Выявлено своеобразие картины корреляционных отношений в каждой группе обследованных. Суммарный показатель корреляционных отношений уменьшается по мере прогрессирования патологического процесса: здоровые (Σŋ = 15,36) > ХГМА (Σŋ = 11,36) > ХГВА (Σŋ = 11,05) > ЦП (Σŋ = 8,68), что указывает на значительное уменьшение разнообразия (степени дифференцированности) компонентов интерсистемной интеграции в эндокринной сфере больных ХЗП.

Применяли метод информационного анализа, позволяющего в количественной форме охарактеризовать степень упорядоченности относительных значений исследуемых показателей. В качестве характеристики степени упорядоченности  вычисляли коэффициент избыточности (КИ):

КИ = (1 – Н /  Н max )∙100,

где     Н = - Σ Рi * log2  ( Pi ),  Pi – вероятность i-значения относительного показателя исследуемой функции; H max = log2 ( P max – P min),

P max – вероятность максимального  относительного значения показателя исследуемой функции, P min – вероятность минимального относительного значения показателя исследуемой функции.

Максимальный КИ оказался при ЦП. Значения КИ у больных при ЦП класса А по Child-Pugh (компенсированная стадия заболевания) ниже, чем при ЦП класса В и С (декомпенсация патологического процесса). Высокий уровень КИ при выраженном повреждении печени показывает, что механизмы, регулирующие выработку гормонов, включены в жесткую систему за счет избыточного напряжения механизмов системной интеграции компонентов эндокринной сферы. Обобщая результаты информационного анализа, следует отметить, что КИ позволяет количественно оценить интегральные сдвиги в эндокринной системе каждого пациента в отдельности, использовать полученные данные для оценки функционального состояния организма.

Для интегральной количественной оценки межсистемных сдвигов вычислялся показатель стабильности системной организации функций (ПССОФ) [10]. ПССОФ, характеризующий устойчивость соотношения исследуемых функций, равен сумме квадратов отклонений всех относительных показателей функций от их средних значений, соотнесенной к числу исследуемых функций.

,

где Хi – значение регистрируемого показателя i у конкретного больного, σ – среднеквадратичное отклонение  показателя в группе здоровых, - математическое ожидание характеристики в опорном классе (среднее значение показателя у здоровых), n – количество исследуемых показателей.

Интегральный показатель ПССОФ, характеризующий сдвиги в состоянии системной кооперации функций, можно использовать для ранней донозологической диагностики заболеваний печени. ПССОФ позволяет провести разграничение группы здоровых и больных ХЗП.

Более информативным оказался при заболеваниях печени коэффициент вариации относительных значений (КВОЗ).

,

 где Хiзначение показателя у конкретного больного, Х – среднее значение показателя у здоровых;i – Х/ - разность показателей без учета знака,  n - количество исследуемых показателей.

КВОЗ позволяет проводить дифференциальную диагностику различных вариантов ХЗП. Впервые отмечено, что увеличение количества анализируемых показателей может приводить как к улучшению качества анализа, так и к ухудшению, поскольку «неинформативные» показатели, не только усложняют процесс принятия решения (увеличивая мощность многокритериальности), но и приносят «шумовую», «лишнюю» информацию. Комбинации компонентов эндокринной системы при расчете ПССОФ могут позволить проводить дифференциацию ХЗП. К таким сочетаниям следует отнести ПССОФ, при вычислении которого использованы показатели пяти, четырех, трех и даже двух гормонов (эстрадиол – АКТГ – прогестерон - альдостерон; ТТГ – АКТГ – эстрадиол - прогестерон; ТТГ – АКТГ – ЛГ – ФСГ - пролактин; ТТГ – ЛГ - альдостерон; АКТГ - кортизол). Наименее пригодным для дальнейшего диагностического поиска по результатам вычисления ПССОФ оказался комплекс тиреоидных гормонов (ТТГ, Т3 и Т4).

Впервые предложены дополнительные  показатели для диагностики ХЗП: показатель системной организации по «дисперсии» (ПСОД) и показатель системной организации по «дисперсии» и «математическому ожиданию» (ПСОДМ).

,

где Хi – значение регистрируемого показателя i у конкретного больного,  σ – среднеквадратичное отклонение  регистрируемого показателя в группе здоровых, - математическое ожидание характеристики в группе здоровых (среднее значение показателя в группе здоровых);i – Х/ - разность показателей без учета знака,  n - количество исследуемых показателей.

,

где Хi – значение регистрируемого показателя i у конкретного больного,  σ – среднеквадратичное отклонение  регистрируемого показателя в группе здоровых, - математическое ожидание характеристики в группе здоровых (среднее значение показателя в группе здоровых),  n - количество исследуемых показателей.

Из показателей, рассчитанных на основе эндокринных компонентов, для дифференциальной диагностики ХГМА и ХГВА показателем выбора следует считать ПСОД. При разграничении ХГМА и ЦП могут быть использованы ПСОД, ПСОДМ или КВОЗ. В ряде случаев целесообразно вычисление всех перечисленных показателей, так как комплексная их оценка позволяет с большей долей уверенности ставить диагноз. Показатели системной организации функций могут быть использованы для определения степени выраженности сдвигов функционального состояния организма  у конкретного испытуемого. На основании полученных результатов осуществлен анализ градации показателей и рассчитаны диапазоны  ПССОФ, КВОЗ, ПСОДМ и ПСОД. Выделено пять диапазонов градаций интегральных показателей. Первый и второй диапазоны отражают состояние организма, не требующее медицинского вмешательства. Третий диапазон указывает на состояние болезни, четвертый и пятый - свидетельствуют о патологической «дисгармонии» функций, требующей специального лечения. Лица, страдающие ХГМА, имели третий диапазон градации показателей, что отражает нетяжелое течение заболевания. Пациенты, страдающие ХГВА и ЦП, имели четвертый и пятый диапазоны. У таких больных трудно достичь позитивных результатов лечения. Полученные результаты позволили на основании количественной оценки сдвигов в системной кооперации эндокринных функций у больных и предложенных интегральных показателей, отражающих относительно постоянное соотношение функций разного биологического качества, применить их для автоматизированной диагностики ХЗП.

Предложенные способы количественной оценки системной кооперации эндокринных функций позволяют не только поставить диагноз ХЗП, но и определить степень их тяжести. Полученные результаты свидетельствуют также о высокой эффективности способов диагностики, основанных на системном подходе.

 

Список литературы

 

1.        Анохин, П.К. Очерки по физиологии функциональных систем / П.К.Анохин.- М.: Медицина, 1975. - 446 с.

2.        Анохин, П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы. / П.К.Анохин – М.: Наука, 1980.-197 с.

3.        Ардаматский, Н.А. О перспективах развития медицинской науки / Н.А.Ардаматский // Бюл. СО АМН СССР - 1990.- № 3,4.- С. 12 – 18.

4.        Ардаматский, Н.А Введение в общую терапию. Аспекты методологии врачебной работы / Н.А.Ардаматский. - Саратов.: Изд-во Сарат. ун-та, 1991. - 304 с.

5.        Астафьева, О.В. Глюкокортикоидная недостаточность коры надпочечников при хронических заболеваниях печени / О.В.Астафьева, А.С.Логинов // Терапевт. арх.- 1999.- №2.- С.52-54

6.        Баевский, Р.М. Временная организация функций и адаптационно-приспособительная деятельность организма / Р.М.Баевский // Теоретические и прикладные аспекты анализа временной организации биосистем.- М.: Наука, 1976.- С. 88 – 111.

7.        Бехтерева, Н.П. Здоровый и больной мозг человека./ Н.П.Бехтерева. - Л.: Наука, 1980 – 190 с.

8.        Вахрушев, Я.М. Печень и гормоны / Я.М.Вахрушев, В.В.Трусов, Н.А.Виноградов.- Ижевск, 1992.- 112 с.

9.        Завьялов, А.В. Соотношение функций организма  (экспериментальный и клинико-физиологический аспекты) / А.В.Завьялов.- М.: Медицина, 1990.- 160 с.

10.     Завьялов, А.В. Оценка функционального состояния центральной нервной системы операторов Курской АЭС / А.В.Завьялов, А.Н.Царев // Актуальные вопросы медицинской науки (сборник научных трудов, посвященный 60-летию КГМУ).- Курск: Изд-во КГМУ, 1997 – С.284-290.

11.     Ивашкин, В.Т. Эволюция проблемы вирусных гепатитов (к 50-летию открытия вирусных гепатитов А и В) / В.Т.Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1995.-  №2.- С. 6-9.

12.     Ивашкин, В.Т. Прогресс в изучении и терапии хронических вирусных гепатитов / В.Т.Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1997.- Т.7., № 5 – С. 22–26.

13.     Ивашкин, В.Т. Клиническая гепатология сегодня и завтра / В.Т.Ивашкин, А.О.Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2002.- Т.12., № 1 – С. 4–9.

14.     Подымова, С.Д.  Болезни печени: Руководство для врачей.- 3-е изд., перераб. и доп./ С.Д.Подымова.- М.: Медицина, 1998.- 704 с.

15.     Подымова, С.Д. Основные показатели тиреоидного статуса у больных хроническими заболеваниями печени./ С.Д.Подымова, И.Н.Уланова, Т.Д.Большакова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1997.- Т.7., № 3 – С. 107–110.

16.     Радченко, В.Г. Хронические заболевания печени (этиология, клиника, диагностика, лечение, эпидемиология и профилактика) / В.Г.Радченко, А.В.Шабров, В.В.Нечаев – СПб.: Издательство «Лань», 2000.- 192 с.

17.     Судаков, К.В. Общая теория функциональных систем / К.В.Судаков - М.: Медицина, 1984.-316 с.

18.     Функциональные системы организма: Руководство / Под ред. К.В.Судакова – М.: Медицина, 1987.- 432 с.

19.     Хазанов, А.И. Из полувекового опыта наблюдения за больными циррозом печени / А.И.Хазанов. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1998.-Т.8, №2.- С.50 – 56.

Сетевой электронный научный журнал "СИСТЕМОТЕХНИКА", № 2, 2004 г.